Доминантный тип наследования
Если мутантный ген является доминантным, наличие такого гена обязательно будет проявляться у человека, который является его носителем. Чаще всего такие люди бывают гетерозиготами по данному гену, то есть один аллельный ген у них является неповрежденным, а другой - мутантным. Если признаки данного заболевания не проявляются, это служит гарантией того, что человек не является носителем мутантного гена, вызывающего этот недуг.
Рассмотрим наиболее частую ситуацию, когда в брак вступают люди, один из которых является носителем доминантного мутантного гена. Обозначим этот мутантный ген черным кружком, а его исходный, неповрежденный вариант - белым кружком. Будем рассматривать только эти пары генов, остальные гены организма нас в данном случае не интересуют. Все диплоидные клетки больного родителя являются гетерозиготными по данному гену. Следовательно, клетки, из которых будут получаться его гаметы, также будут нести пару генов - нормальный и мутантный. В процессе образования половых клеток число хромосом сокращается вдвое. В результате каждая гаплоидная половая клетка будет нести только одну копию гена, о котором идет речь. Нетрудно догадаться, что половина всех гамет независимо от пола родителя будет содержать мутантный ген, а другая половина - нормальный.
В процессе оплодотворения восстанавливается диплоидный набор хромосом. Взглянув на схему (рис. 1), нетрудно убедиться, что половина всех оплодотворенных яйцеклеток окажутся при этом гетерозиготными, то есть они будут нести мутантный ген (на схеме он помечен черным цветом). Следовательно, в потомстве родителей, один из которых является носителем мутантного доминантного гена, следует ожидать рождение больных детей с вероятностью 50 %. Разумеется, это не означает, что среди четырех детей от такого брака двое обязательно окажутся больными. Речь идет именно о вероятности. Хорошо ведь известно, что монетка падает «орлом» или «решкой» тоже с вероятностью 50 %. Однако всегда есть шанс получить серию, например, из пяти «решек», выпавших подряд друг за другом. Просто вероятность такого события невелика.
Рис. 1. Схема наследования мутантного гена, носителем которого является один из родителей
Важно подчеркнуть при этом, что вероятность выпадения «орла» или «решки» совершенно не зависят от всей серии предыдущих падений монетки. Представьте себе почти невероятную ситуацию, что «решка» выпала подряд десять раз. Какова вероятность, что она снова выпадет при новом броске? Те же 50 %! Известно, что мальчики и девочки рождаются примерно с равной вероятностью. Можно ли при этом стать отцом четырех дочек? Конечно. Хотя такие случаи нечасты. Вернемся теперь к врожденным заболеваниям. Предположим, что в семье, где один из родителей является гетерозиготным носителем доминантного мутантного гена, родился ребенок, унаследовавший этот недуг. Означает ли это, что второй ребенок обязательно теперь родится здоровым? К сожалению, нет. Такое печальное событие опять может произойти с вероятностью 50 %. Здесь надо отметит что врачи, занимающиеся врожденными заболеваниями, всегда оценивают именно вероятность их передачи следующему поколению.
Какими же еще особенности характерны для врожденных заболеваний, которые передаются по доминантному типу? В результате анализа родословных нетрудно заметить, что:
Такая болезнь встречается в каждом поколении;
Нормальные дети родителей, хотя бы один из которых болен, имеют в дальнейшем здоровых детей;
Соотношение больных и здоровых родственников составляет примерно 1:1;
Проявление заболевания не зависит от пола.
Можно рассмотреть редкую ситуацию, когда в брак вступают два больных родителя (рис. 2), которые являются носителями одинаково доминантной мутации в одном и том же гене. В этом случае вероятность рождения здорового ребенка составляет всего 25 %. Половин детей от такого брака будут больны, так же, как и родители. В одном случае из четырех на свет может появиться младенец, который унаследует одновременно оба мутантных гена. То есть он будет являться гомозиготой по мутантному гену. В этой ситуации почти не верняка болезнь будет протекать у него гораздо тяжелее. К сожалению, бывают случаи, когда такие гомозиготы просто нежизнеспособны. Если подобная ситуация будет приводить к спонтанному аборту на ранних стадиях беременности, соотношение больных и здоровых детей от больных родителей будет приближаться к 1:2.
Рис. 2. Схема наследования мутантного гена, носителем которого являются оба родителя
Из книги Искусственное осеменение собак автора Иванов В ВПРОТОКОЛ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОГО НАСЛЕДОВАНИЯ СУКИ от ____________________200_ г.Выдан ____________________проживающему ____________________в том, что принадлежащая ему сука ____________________породы ____________________, возраст____________________прошла ветеринарную гинекологическую оценку. Ф.И.О. подпись врача ____________________
Из книги Эволюционно-генетические аспекты поведения: избранные труды автора Крушинский Леонид ВикторовичО взаимоотношении наследования активно- и пассивно-оборонительных реакций По форме проявления пассивно - и активно-оборонительные реакции существенно различаются. Первая выражается в убегании животного, вторая - в нападении на пришельца. Соединение этих двух реакций
Из книги Расы и народы [Ген, мутация и эволюция человека] автора Азимов АйзекГлава 6. Законы наследования Мендель и его горохК сожалению, наследование цвета глаз в действительности не столь уж элементарно, как это было описано в предыдущей главе. Если бы оно было таким простым, люди, возможно, заметили бы способ, с помощью которого цвет глаз
Из книги Биология [Полный справочник для подготовки к ЕГЭ] автора Лернер Георгий Исаакович Из книги Биология. Общая биология. 10 класс. Базовый уровень автора Сивоглазов Владислав Иванович25. Закономерности наследования. Моногибридное скрещивание Вспомните!Что такое ген?Какой набор хромосом содержат половые клетки?Закон единообразия гибридов первого поколения. Мендель начал работу с постановки эксперимента по наиболее простому, моногибридному
Из книги Секреты наследственности человека автора Афонькин Сергей Юрьевич26. Закономерности наследования. Дигибридное скрещивание Вспомните!Какое скрещивание называют моногибридным?Что такое гомозиготный организм; гетерозиготный организм?Что расходится к разным полюсам в анафазе первого мейотического деления?Закон независимого
Из книги Генетика человека с основами общей генетики [Учебное пособие] автора Курчанов Николай АнатольевичРецессивный тип наследования Болезни с рецессивным типом наследования проявляются только у людей - рецессивных гомозигот по данным генам. Это означает, что в случае, когда клетки человека обладают только одним мутантным аллельным геном, а второй ген работает нормально,
Из книги автора5.5. Модификации и проблема наследования приобретенных признаков Модификации – это варианты фенотипа в пределах нормы реакции генотипа. Они обеспечивают приспособляемость организма в течение его жизни к факторам внешней среды и представляют собой изменения,
Известно примерно четыре тысячи генных заболеваний, характер наследования которых определяется законами Менделя. Они составляют многочисленную и разнообразную по клинической картине группу патологий, основой которых является мутация одного гена.
Генные болезни - наследственные патологии, вызванные мутацией одного гена и передаются следующим поколениям по законам Менделя.
Средняя общая частота новорожденных с такими болезнями составляет 1%. Из них примерно 50% поражены аутосомно-доминантными патологиями, 25% - аутосомно-рецессивным и 25% - сцепленными с Х-хромосомой. Заболевания, детерминированы генами, которые содержатся в У-хромосоме или митохондриях, случаются очень редко. Болезнь считают достаточно распространенной, если ее частота достигает 1:10 000 новорожденных. При частоте поражения 1:11 000-40 000 новорожденных патология имеет среднюю распространенность.
Аутосомно-доминантные патологии
Самыми известными аутосомно-доминантными заболеваниями являются хорея Гентингтона, синдром Марфана, синдром Холта - Орама, нейрофиброматоз, серповидно-клеточная анемия, периодический паралич. Характерный признак этих патологий - нарушение синтеза структурных или специфических белков (например, гемоглобина).
Действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой.
Хорея Гентингтона.
Она случается с частотой примерно от 1: 10000 до 1: 20 000. мутантный ген Нв, который вызывает это заболевание, локализован в коротком плече четвертой хромосомы (4-р16.3) (рис. 5.2). Мутация заключается в увеличении количества триплетных повторов (ЦАГ) участка гена, которая кодирует конечную часть молекулы белка хантингтину, функция которого пока не известна. В норме количество повторов варьирует в пределах от 11 до 34 триплетов. У больных она может быть от 37 до 100 и более. Чем больше повторов имеет мутантный ген, тем раньше начинается болезнь. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Основой патологии является прогрессирующее поражение мозговых клеток, преимущественно базальных ядер (полосатое тело), при котором мозг больного по размерам сокращается примерно на 20-30%.
Рис. 5.2.
Характерными признаками болезни являются хаотические непроизвольные сокращения мышц различных частей тела и расстройство поведения. Заболевание может начинаться с одной из этих симптомов или с обеих сразу в любом возрасте, но чаще всего первые его признаки появляются в 30-50 лет.
Хорея Гентингтона развивается постепенно. Первыми симптомами могут быть неусидчивость, суетливость движений, ни больной, ни его родственники не расценивают как заболевание. Однако со временем аномалии прогрессируют и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища, возможны спазмы мышц лица, всхлипывания, нарушение речи. Ухудшается координация движений при ходьбе: она становится танцевальной (хореических). Память не ухудшается до поздних стадий заболевания, однако внимание, мышление и исполнительские функции ослабевают уже в самом начале. Часто наблюдаются подавленность, безразличие, отрешенность, раздражительность, потеря контроля над поведением. В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния, в связи с чем ошибочно диагностируют шизофрению.
Продолжительность заболевания различна, но в среднем составляет 15 лет. В случае раннего начала (до 20 лет) патология сопровождается устойчивым повышением мышечного тонуса, нарушениями координации движений и прогрессирует быстрее (средняя продолжительность - восемь лет), возможны частые эпилептические припадки.
В большинстве случаев хорея Гентингтона оказывается в 40-50-летнем возрасте прогрессирующими непроизвольными движениями, сопровождающиеся судорогами мышц, а также выраженными психическими расстройствами (нарушениями памяти, подавленностью, попытками самоубийства, потерей эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии) .
Хорея Гентингтона отягощена тем, что признаки патологии обычно оказываются в среднем возрасте, когда многие больные уже имеют детей. После появления симптомов продолжительность жизни составляет до 15 лет. Это медленное угасание является дополнительным источником переживаний для больных и их родных. Ген, кодирующий хорею Гентингтона, доминантный, он всегда оказывается, поэтому если поражен один из родителей, вероятность рождения больного ребенка составляет 50%.
Специфическое лечение заболевания отсутствует. Расстройства двигательной активности и поведения уменьшают применением некоторых медицинских препаратов.
Синдром Марфана.
Он состоит в системном поражении соединительной ткани и характеризуется высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Его частота составляет 1: 10 000-20 000. Болезнь вызывает мутация гена И ^ БЛ / И, локализованного в длинном плече хромосомы 15 (15 ^ 21.1) (рис. 5.2). Обнаружено большое количество мутаций этого гена, что приводит значительную клиническую полиморфность заболевания. Ген ^ МАГИ кодирует синтез белка фибриллина, что является составной соединительной ткани и обеспечивает ее упругость. Блокирования синтеза этого белка приводит к повышенному растяжение соединительной ткани.
Синдром Марфана поражает опорно-двигательную, сердечно-сосудистую системы и органы зрения. Больные имеют характерный внешний вид: высокий рост, астеническую (слабую, слабую) телосложение (рис. 5.3). Нарушения опорно-двигательной системы - это непропорционально длинные пальцы (арахнодактилия - "паучьи" пальцы), удлиненный череп, деформация грудной клетки (воронкообразная или килевидным), искривление позвоночника, чрезмерная подвижность суставов, плоскостопие. Характерными нарушениями сердечно-сосудистой системы является выпячивание митрального клапана в сторону левого предсердия, расширение аорты в восходящем или брюшном отделе с развитием аневризмы (выпячивания). Патология органов зрения заключается в близорукости высокой степени вследствие подвывиха (или смещения) хрусталика и разном цвете радужной оболочки. Могут случаться также паховые, бедренные, диафрагмальные грыжи, иногда - опущение почек, эмфизема легких, ослабление слуха вплоть до полной глухоты. Несмотря на все эти нарушения, психическое и умственное развитие больных соответствует норме.
Продолжительность жизни больного синдромом Марфана обусловлена степенью поражения сердечно-сосудистой системы и достигает в среднем 35 лет.
Лечение в основном симптоматическое: лекарства для замедления разрушения аорты, гормональные препараты для стимуляции пропорционального полового созревания девушек. Положительно влияют массаж, лечебная гимнастика, иногда - реконструктивная сердечно-сосудистая хирургия.
Рис, 5.3.
Синдром Холта - Орама (синдром "рука-сердце").
Он сопровождается множественными врожденными пороками развития. Частоту заболевания пока не определены. Мутации гена ТВХЬ, расположенного в длинном плече хромосомы 12 (12 ^ 24,1), приводят к отсутствию его продукта, в результате чего развивается болезнь (рис 5.2).
Клиническая картина синдрома Холта - Орама характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Дефекты развития рук варьируют от недоразвития или отсутствия первого пальца кисти или его трьохфаланговости к недоразвития или полного отсутствия лучевой кости с формированием лучевой косорукости. Чаще поражается левая рука. Наблюдаются и другие скелетные изменения: недоразвитие лопаток и ключиц, сколиоз (боковое искривление позвоночника), воронкообразная деформация грудины, искривление мизинца, сращение пальцев, недоразвитие других пальцев. У 50% больных первый палец не противопоставлен остальным пальцам кисти (рис. 5.4).
У большинства больных (до 85%) проявляются различные формы врожденных пороков сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток (по норме присутствует в кровеносной системе плода), сужение аорты и легочной артерии, выпячивание митрального клапана в сторону левого предсердия и тому подобное. Интеллект больных синдромом Холта - Орама, как правило, сохраняется. Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца.
Рис. 5.4.
Лечение синдрома Холта - Орама заключается в медикаментозном предотвращении развития инфекционных болезней сердца (например, эндокардита) и реконструктивной хирургии сердечных перегородок или клапанов.
В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А - доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а - рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки. 1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя. 2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении. 3. У здоровых родителей дети будут здоровы. 4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме. 5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%.
На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй - нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.
Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа на-
Рис. 3. Родословная семьи с брахидактилией. Объяснение см. в тексте.
следования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингто- на) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно- доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (П-З) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.
Пенетрантность - это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100%, в этом случае говорят о полной пенетран- тности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % - то тоже 25 %.
Рис. 4. Родословная семьи с хореей Гентингтона. Объяснение см. в тексте.
Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.
Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно- го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его
Рис. 5. Варианты родословной с синдромом Марфана. Объяснение см. в тексте.
формы с типичной для синдрома триадой симптомов:
- поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост); 2) нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика); 3) патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты). Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид: появляются пропуски поколений.
При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.
Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение - примеры аутосомно-до- минантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома - генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.
А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.
1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2. Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном — только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).
1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.
3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.
1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.
в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
1) Болеют преимущественно мужчины.
2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.
1) Пенетрантность — частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.
2) Экспрессивность — степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.
3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.
Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.
1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.
4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.
5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.
В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.
1. Мозаицизм — наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.
3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.
а. Самые известные примеры геномного импринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана — характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).
б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.
4. Однородительская дисомия — переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.
Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа).
В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомства (рис. IX.5).
Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50%-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.
На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминан-тных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. На рис. IX.6 изображена родословная, характерная для аутосомно-доминантного типа наследования. Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана - генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с синдромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен.
При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдаются случаи пропуска, или «проскакивания», поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного потомка, а сам остается здоровым (рис. IX.7).
Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широким клиническим полиморфизмом даже среди родственников одной семьи.
Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого - выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.
Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50%-ный риск иметь аналогичное заболевание.
| Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т.е. они получили (патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). Примером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным размером головы (псевдогидроцефалия). При этом у 80% больных заболевание регистрируется как спорадический случай, являющийся следствием мутации, возникшей в зародышевых клетках одного |
из родителей. Очень важно идентифицировать подобные случаи (новой мутации), так как риск рождения следующего больного ребенка в данной семье не превышает популяционный.
В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются следующие:
1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;
2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминант-ным заболеванием, имеет 50%-ный риск унаследовать это заболевание;
3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;
4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т.е. больной ребенок имеет больного родителя;
5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.
Еще по теме 1Х.4.1. Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания:
- Наследственная обусловленность биоэлектрической активности мозга. Исследования электроэнцефалограммы и сенсорных вызванных потенциалов в психогенетике.