Обладает эмбриотоксическим или тератогенным свойствами может использоваться. Эмбриотоксическое, гонадотоксическое, тератогенное и мутагенное действие токсических веществ. Что такое диоксин

Время на чтение: 6 мин

Каждая женщина в положении должна осознавать, что любое принятое ею лекарство будет иметь влияние на плод, так как многие химические вещества могут проникать через плаценту к развивающемуся ребенку. Их эмбриотоксичное и фетотоксичное действие приводит часто к эмбриональной смерти, задержке развития скелета, сокращению набора массы тела или увеличению перинатальных патологий.

Актуальность проблемы

По данным исследования примерно 1% в развитии аномалий плода связан с бесконтрольным приемом медикаментов со стороны матери. Поэтому врачи и ученые всего мира ставят первостепенной задачей изучение медикаментов и их влияние на организм ребенка в утробе матери и на сам организм беременной женщины. Учитываться должны разные сроки беременности.

Во многих научных центрах проводятся исследования эмбриотоксического и тератогенного действий лекарственных средств на эмбрион и плод. Также происходит их фетотоксическое влияние на его развитие.

Таким образом, эмбриотоксическое действие в фармакологии - это способность лекарственного средства во время поступления его в организм матери, оказывать губительное действие на плод, что приводит к его смерти или аномалии развития.

Что такое эмболитическое действие

Эмбриотоксическое действие - это поражение неимплантированной бластоцисты, что зачастую приводит к ее гибели. Такой эффект вызывают такие медикаменты, как барбитураты, салицилаты, атиметаболиты, сульфаниламиды, никотин и прочие похожие вещества.

Эмбриотоксичность же означает воздействие лекарственных веществ, поступаемых из материнского организма на эмбрион и плод, которые приводят к его гибели или аномалиям развития.

Тератогенное действие - это воздействие на плод медикаментов или биологических веществ, что вызывает нарушения в развитии плода, и в последующем ребенок страдает от врожденных уродств.

Как воздействуют лекарственные препараты на организм ребенка в утробе матери

В зависимости от механизма воздействия на плод медикаментозных средств можно выделить три направления:

Первое - те, что проникают через плаценту и не способны оказать прямого воздействия на развивающийся организм плода.
Второе - посредством трансплацентарного перехода, а значит оказывающие прямое воздействие на плод.
Третье - те, что, проникая через плаценту, имеют свойство накапливаться в организме будущего ребенка.

Стоит отметить, при этом токсичность лекарства не влияет на способы проникновения его в организм плода.

Тератогенное эмбриотоксическое действие на плод могут оказывать препараты не только те, что женщина принимает во время беременности, но и средства, которые употреблялись до зачатия. В качестве примера можно взять ретиноиды, которые относятся к тератогенам с длительным латентным периодом. Накапливаясь в организме женщины, они могут в дальнейшем оказать влияние на развитие плода.

И даже прием лекарственных препаратов отцом ребенка может оказать влияние на врожденные патологии крохи. Чаще всего это следующие медикаментозные препараты:

вещества, предназначенные для наркоза;
противоэпилептические препараты;
"Диазепам";
"Спиронолактон";
"Циметидин".

Классификация лекарств по категории риска при беременности

Американским управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA, разработана специальная классификация лекарств, наиболее и наименее опасных для плода при его вынашивании:

А - к ним относятся медикаменты, которые не способны повлиять на организм матери и ребенка. Проводимые исследования этот риск исключили. В - лекарственные средства, которые можно принимать в ограниченном количестве, при этом в последующем не наблюдалось аномалий со стороны развития плода. Опыты на животных исключили какое-либо влияние этих медикаментов на растущий организм внутри матери.
С - эти медикаментозные средства при проведении опытов на животных оказали на эмбрион тератогенное или эмбриотоксическое действие. Они вредят организму ребенка, но имеют обратимое последствие. Зачастую развитие аномалий у плода не наблюдалось.
D - лекарства из этой группы приводят к необратимым последствиям и врожденным аномалиям у ребенка. При назначении таких препаратов врач должен соотносить их пользу и последующие риски для ребенка.
Х - данная категория медикаментов способна вызывать стойкие аномалии развития плода и врожденные уродства, так как присутствует доказанное их тератогенное или эмбриотоксическое воздействие и на животных, и на человека. Их прием во время беременности категорически противопоказан.

К чему приводит употребление различных групп препаратов во время беременности

Вот какое эмбриотоксическое действие у плода могут вызвать различные медикаменты:

Аминоптерин - плод может погибнуть в утробе матери. Если этого не произошло, то происходят множественные аномалии его развития, преимущественно они затрагивают лицевой отдел черепа.

Андрогены - плохо растут конечности. Повреждаются трахея, пищевод и сердечно-сосудистая система.

Диэтилстильбэстрол - изменения в половом плане у ребенка, у девочек это аденокарцинома влагалища и изменения в шейке матки, у мальчиков - патологические состояния полового члена и яичек.

Дисульфирам - лекарство приводит к выкидышам, косолапости и расщеплению конечностей у ребенка.

Эстрогены - вызывают врожденные сердечные пороки, феминизацию у мальчиков, сосудистые нарушения.

Хинин - если не произошла смерть плода, то в последующем возможно развитие глаукомы, психической заторможенности, отогоксичиости, аномалии в развитии мочеполовой системы.

Триметадион-умственная отсталость, аномалии в развитии сердца и сосудов, трахеи и пищевода.

Ралоксифен - нарушения в системе репродукции.

Это всего лишь примеры эмбриотоксического действия, на самом деле список можно продолжать еще долго, так как лекарственных препаратов очень много.

Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием

К ним относятся:

"Стрептомицин" - лекарство приводит к глухоте.

"Литий" - приводит к сердечным недугам, развитию зоба, гипотонии, цианозу.

"Имипрамин" - неонатальный дистресс-синдром, дефекты ног, проблемы с дыханием, тахикардия, проблемы с мочеиспусканием.

"Аспирин" - гипертензия легочной артерии стойкого характера, различные кровотечения. В том числе и внутричерепные.

"Варфарин" - судороги и кровотечения, которые нередко приводят к смерти плода, эмбриопатия, атрофия зрительных нервов, задержка развития.

"Этосуксимид" - меняется внешность ребенка, у него бывает низко посажен лоб. Внешность приобретает монголоидные черты, дермоидная фистула, задержка умственного и физического развития, наличие лишнего соска.

"Резерпин" - ототоксичность.

"Бусульфан" - развитие происходит с задержкой, как в утробе матери. Так и в последующем наблюдается помутнение роговицы.

Влияние алкоголя на развитие плода

Кроме того, что существует понятие о тератогенном и эмбриотоксическом действии лекарственных веществ на эмбрион и плод, можно отметить негативное влияние алкоголя, табака и наркотических препаратов.

Женщина, употребляющая алкоголь во время беременности, даже в малых дозах, рискует не только своим здоровьем, но и здоровьем своего ребенка.

К самым частым осложнениям относятся:

В 2 раза чаще случаются выкидыши.

Медленный родовой процесс, который в будущем приносит различные осложнения.

Прочие осложнения во время родов.

В последующем у ребенка могут наблюдаться такие негативные проявления:

1/3 детей имеет фетальный алкогольный синдром;
в 1/3 случаях наблюдаются токсические пренатальные изменения;
и лишь треть рожденных детей будут развиваться без особых видимых осложнений.

Фетальный алкогольный синдром

Его характеризуют три основных качества:

задержка в физическом развитии;
умственная отсталость;
специфическая внешность, характеризующаяся узким лбом, узкой глазной щелью, коротким носом, микроцефалией.

Предотвратить эти последствия можно, если не употреблять спиртные напитки в период вынашивания ребенка.

Последствия алкогольного синдрома у ребенка по мере его роста могут притупиться, но полностью не исчезнут. Такой ребенок бывает гиперактивным, у него нарушено внимание, что сказывается на его социальной адаптации.

Также характерными чертами такого ребенка могут стать агрессивность, упрямство, плохой ночной сон.

Эмбриотическое действие табака (никотина)

Табак негативно сказывается на развитии плода, и не только когда женщина курит сама. Если она является пассивным курильщиком, то есть находится в комнате рядом с курящими людьми и вдыхает запах никотина, она уже наносит вред своему еще не рожденному ребенку.

К осложнениям такого поведения можно отнести:

Кровотечения из влагалища.

Плохое плацентарное кровообращение.

Также возрастает риск замедленного родового процесса.

Риск спонтанных абортов и преждевременных родов.

Риск отслоения плаценты.

На плод табакокурение может подействовать следующим образом:

Медленное развитие плода, при рождении такие дети имеют низкие показатели роста и веса.

Имеется риск развития врожденных аномалий.

Вдвое возрастает возможность внезапной смерти новорожденного.

Последующие риски развития, это может проявляться в задержке умственного и физического развития, склонности к респираторным заболеваниям, непредсказуемости в поведении ребенка.

Заключение

Эмбриотоксическое действие многих лекарственных и нелекарственных веществ может приводить к тяжелым необратимым последствиям. Необходимо знать, прежде чем принимать лекарства, что они негативным образом повлияют на эмбрион или плод. Поэтому со стороны врачей молодым женщинам рекомендуется ответственно подходить к рождению ребенка, еще до зачатия готовиться к родовому процессу, читать соответствующую литературу, регулярно проходить обследование, вести здоровый образ жизни.

Только при таких условиях есть шанс родить здорового малыша, без всяких отклонений. Каждый раз пытаясь принять какой-либо препарат, помните о эмбриотоксическом действии лекарственных веществ, это может отразиться на вашем неродившемся ребенке. Поэтому каждый свой шаг обговаривайте с лечащим врачом.

Страница 30 из 36

Эмбриотоксическое и тератогенное действие компонентов полимерных материалов. Эмбриотоксическую и тератогенную активность химических веществ объединяет общность условий воздействия химических агентов на организм беременных. При этом под эмбриотоксическими эффектами подразумевают внутриутробную гибель эмбрионов, снижение их количества, массы и размеров. Тератогенный эффект включает морфологические и функциональные дефекты развития органов и систем плода.
Механизм эмбриотоксического действия весьма сложен и еще недостаточно изучен. Неясная связь указанного эффекта со строением молекулы действующего вещества. Обнаружено вредное действие на эмбриональное развитие ароматических и непредельных углеводородов, амидов кислот, полихлорированных и оксисоединений. В настоящее время экспериментально и клинически установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие многих химических веществ, способных мигрировать из полимерных материалов в окружающую среду, хотя избирательность такого действия доказана не всегда.

Последнее обстоятельство снижает практическую ценность этих данных для гигиены.
И. В. Саноцкий и В. Н. Фоменко (1979) изучали зависимость эмбриотоксического эффекта от продолжительности и сроков введения яда в материнский организм. Авторы пришли к выводу о возможности развития адаптации к действию токсических веществ во время беременности.
Проницаемость плаценты зависит от ее структуры и типа, состояния организма матери, срока беременности и строения химического агента. Способность чужеродных для организма веществ проникать через плацентарный барьер зависит от физико-химических свойств соединений. Попадая в организм матери тем или иным путем, химическое вещество оказывает на плод не только прямое (трансплацентарное проникновение препарата), но и косвенное действие, которое зависит от изменений, возникающих в организме матери под их влиянием (Л. С. Сальникова, 1969).
Первые экспериментальные исследования по выявлению тератогенного действия химических веществ проведены в 1950 г. Развитие тератологии как науки, установление причинной связи между повсеместным распространением химических веществ и ростом числа уродств у новорожденных привели к тому, что в рамках экспериментальной гигиены возникло направление исследований, ставящее своей целью изучение и регламентацию химических веществ, обладающих тератогенными свойствами. В последние годы область тератологии значительно расширилась и охватывает все структурные и функциональные нарушения организма, которые возникают в процессе эмбрионального развития (А А. Динерман, 1980). Поскольку врожденные пороки развития принадлежат к числу необратимых процессов, тератогены даже в небольших количествах, не представляющих большой опасности для взрослого человека, могут вызывать иногда даже смертельно опасные генетические последствия для будущих поколений.
Из 83 веществ, влияющих на эмбриогенез, для 48 установлены ПДК в воде с учетом этого воздействия (Г. Н. Красовский и соавт., 1985). По мнению А. П. Дыбана (1976), большинство химических соединений, попадая в организм в определенные сроки беременности, в соответствующих дозах могут вести к гибели эмбриона. Однако лишь немногие из них рассматриваются как тератогены.
Важнейшей задачей экспериментальной гигиены является изучение закономерностей индуцированного тератогенеза для прогнозирования указанной опасности на основании зависимости структура - активность. Поскольку пусковые реакции для тератогенного и мутагенного эффекта могут быть общими (мутации, хромосомные аберрации, нарушение митоза, изменения нуклеиновых кислот), а проявления - однотипными, значительную степень опасности представляют химические соединения, обладающие мутагенным и тератогенным эффектом (формальдегид, хлоропрен, оловоорганические соединения и т. д.). Установлено, например, что свинец и кадмий проявляют выраженный синергизм влияния на репродуктивную функцию. При определении гигиенических регламентов, ДУ и ПДК показатели нарушения эмбрионального развития используются наравне и не уступают по значению остальным, традиционно учитываемым показателям состояния организма.
Несмотря на то что наиболее трагическое в истории тератологии событие обнаружено при анализе эпидемиологических данных (W. Lenz, W. McBride, 1960), основным приемом выявления новых тератогенов в гигиене являются экспериментальные исследования. Основными принципами экспериментальной тератологии по J. Wilson (1977) являются следующие.

Чувствительность к тератогенезу связана с генотипом зародыша и характером его взаимодействия с внешними факторами.
Чувствительность к действию тератогенов варьирует в зависимости от стадий развития, на которые приходится воздействие (см. концепцию П. Г. Светлова о критических периодах развития, т. е. о неодинаковой повреждаемости зародыша на разных стадиях эмбриогенеза).
Тератогенные агенты действуют на развивающиеся клетки специфически, вызывая начальные нарушения эмбриогенеза.
Конечными проявлениями нарушения развития являются гибель, уродства развития, торможение роста и функциональные изменения.
Проявление неблагоприятного влияния внешних факторов на развивающиеся ткани зависит от природы воздействующего агента.
Проявление нарушений развития от полного отсутствия эффекта до 100 % гибели усиливается в степени, соответствующий увеличению концентрации действующего агента.

В последние годы все реже прибегают к изучению тератогенеза на куриных эмбрионах ввиду трудности экстраполяции полученных данных на человека. Установлено, что все тератогенные для человека вещества оказывают в той или иной мере аналогичный эффект у мышей, крыс и кроликов. Однако оценка отрицательного результата, полученного в исследованиях на этих животных, затруднена, так как даже классический тератоген для человека - толидамид вызывает уродства не у всех видов животных. В докладах ВОЗ (1968) отмечается, что одной из причин трудности интерпретации экспериментальных материалов является недостаток информации о механизмах тератогенеза, особенностях метаболизма ядов у человека и животных, различиях во взаимодействии между двумя биологическими системами - организмов матери и плода у человека и животных. Однако литературные данные показывают достаточно хорошее совпадение тератогенных эффектов и вызвавших их доз у человека и животных. Большую надежность результатов обеспечивает использование в эксперименте нескольких видов лабораторных животных.
Согласно опубликованным результатам исследований, одни вещества оказывают тератогенное действие в очень малых, подпороговых по общетоксическому признаку дозах, другие - наоборот, только в токсических. При этом разница в дозах может вызвать либо эмбриотоксический, либо тератогенный эффект.
FDA рекомендует осуществлять хроническую затравку животных, а не однократную или краткосрочную. Путь введения вещества в эксперименте должен отвечать реальным условиям контакта с ним населения. Толидамид, например, не дает эффекта у мышей при внутрибрюшинном введении, но проявляет его при пероральном поступлении. Важен срок введения вещества во время беременности. Введение вещества до имплантации уродств не вызывает: если вещество токсично, яйцо может погибнуть, если малотоксично, его влияние на плод может быть компенсировано. Особенно высока чувствительность к тератогенам в период органогенеза и в последние дни беременности. Недостаточно учитывать эффект по эмбриональной смертности и морфологическим аномалиям у плодов. Необходимо изучать биохимические и физиологические отклонения, проявляющиеся в постнатальном периоде, а также поведенческие реакции как существенный критерий тератогенеза.
Современные методы оценки тератогенной активности не являются универсальными и надежными, так как в большинстве случаев учитываются лишь эмбриональная смертность и морфологические изменения у выживших плодов. Этими показателями не исчерпываются все последствия повреждающего действия внешних факторов на эмбриогенез, поскольку функциональные и биохимические нарушения остаются вне поля зрения исследователя (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1979). Эти трудности связаны с тем, что развивающийся зародыш представляет собой быстро меняющуюся многокомпонентную систему, по-разному реагирующую на одни и те же воздействия на различных стадиях эмбриогенеза. Это ведет к многообразию механизмов тератогенеза. Экспериментальной тератологии принадлежит решающая роль в изучении общих закономерностей и особенностей проявления врожденных пороков у человека. В основе возникновения пороков развития, по мнению многих авторов, лежат патогенетические механизмы, действующие на клеточном, тканевом и органном уровнях. Так, патогенетические механизмы на уровне клетки сводятся к угнетению пролиферативной активности, гибели, нарушению механизмов клеточных мембран и миграционных свойств клеток, задержке и искажению путей дифференцировки.
Патогенетические механизмы врожденных пороков развития на тканевом уровне касаются массовой, невосполнимой клеточной гибели в зачатках, главным образом, за счет обширных геморрагий и других сосудистых нарушений. Пороки развития уже сформированных зачатков (органный уровень) могут быть следствием амниотических перетяжек, уменьшения объема амниотической жидкости, дисфункции плаценты.
Предполагаемые эффекты не всегда удается выявить, так как перечисленные изменения могут устраняться или закрепляться другими новыми воздействиями, что, в свою очередь, вызовет ответную реакцию. Хотя, как и при оценке других отдаленных эффектов, окончательную характеристику реальной тератогенной опасности химических веществ можно получить только в результате клинических и эпидемиологических исследований, экспериментальной тератологии принадлежит решающая роль при разработке научно обоснованных гигиенических регламентов миграции вредных веществ из полимерных материалов (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1976).
Вследствие несовершенства и определенной неадекватности применяемых методик интерпретация экспериментальных данных, полученных при изучении тератогенных свойств ПМ и их компонентов, должна быть осторожной. Необходимо учитывать ориентировочные данные, полученные при изучении слабых тератогенов. Поэтому в ряде случаев положительные результаты подтвердить сложней, чем отрицательные. В связи с этим большое значение приобретают экспериментальные данные, которые не только свидетельствуют о возможности тератогенного действия вещества, вводимого в большой дозе, но и способствуют установлению порога действия, а также характеризуют зависимость доза - эффект и время - эффект. Пока еще нельзя предсказать возможность тератогенного эффекта по структуре соединения.
В настоящее время установлены эмбриотоксические и тератогенные свойства многих мономеров, пластификаторов, растворителей и других компонентов пластических масс, способных активно выделяться из материалов в окружающую среду. И. В. Саноцкий и В. Н. Фоменко (1979) отмечают, что при ингаляционном воздействии эмбриотоксическими и тератогенными свойствами обладают такие мономеры, как уретан (1 мг/м3), этиленимин (12 мг/м3), хлоропрен (0,13 мг/м3), формальдегид (0,5 мг/м3). Винилхлорид снижает плодовитость мышей без ущерба для здоровья потомства (J. Fabricant, 1980). Этиленимин может прерывать беременность. Пороговая доза его при внутрижелудочном введении- 1 мг/кг (А. В. Беспамятнова и соавт., 1970). И. В. Силантьева (1972) установила пороговую концентрацию этиленимина по эмбриотоксическому эффекту на уровне 0,2 мг/м3 и показала, что концентрация пиперидина, равная 2 мг/м3, вызывает минимальный эмбриотоксический эффект. F. L. Murray (1978) отмечает, что акрилонитрил в дозе 65 мг/кг проявляет эмбриотоксическое и тератогенное действие. A. R. Singh и соавторы (1972), вводя животным внутрибрюшинно большие дозы акриловых мономеров (этилакрилат, бутилметакрилат, метилметакрилат), обнаружили увеличение числа резорбированных плодов и уменьшение массы их тела. Ингаляционное воздействие этилакрилата в концентрации более 150 ppm в период органогенеза не оказало тератогенного эффекта (J. S. Murray и соавт., 1981). Введение стирола в дозе 1,35 г/кг на 17-й день беременности вдвое увеличило гибель плодов у крыс (V. Ponomarkov, L. Tomatis, 1979). При ингаляционном воздействии порог эмбриотоксического эффекта был на уровне ПДК (Н. Ю. Рагулье, 1974). Согласно В. П. Ильину (1980), эмбриотоксический эффект формальдегида проявляется в дозе 0,8 мг/кг, вводимой в течение всей беременности.

Л. С. Сальникова и соавторы (1972) при воздействии формальдегида на белых крыс на протяжении всей беременности на уровне 0,006 и 0,0006 мг/л обнаружили ряд изменений у беременных самок. Эмбриотоксический эффект не выявлен. Некоторые изменения у потомства авторами не рассматриваются как специфические. 0,5 мг/кг хлоропрена вызывает значительное увеличение общей эмбриональной смертности. У плодов наблюдается гидроцефалия, кровоизлияние в грудную и брюшную полости (Л. С. Сальникова, В. Н. Фоменко, 1975).
Высокие концентрации акриламида в воде увеличивают процент постимплантационной гибели эмбрионов (Н. Zenick и соавторы, 1986). Согласно Л. В. Марцонь (1984), капролактам не проявляет эмбриотоксического действия.
Эмбриотоксическим действием отличаются некоторые растворители, используемые при изготовлении пластмасс. Это циклогексаион в концентрации 105,2 мг/м3 (И. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко, 1979) и диметилформамид на уровне ПДК. Причем последний поражает эмбрионы крыс и кроликов также при нанесении на кожу (Е. F. Stula, W. S. Krause, 1977). Введение крысам изобутилового спирта в дозе 0,05 мг/кг влияет на развитие беременности (В. Г. Надеенко и соавт., 1980); 0,018 мг/кг являются подпороговой дозой изопропилового спирта по эмбриотоксическому эффекту (В. И. Антонова, З. А. Салмина, 1978). Вдыхание самками крыс этилбензола в концентрациях более 2,4 г/м3 задерживает развитие скелета у плодов, уменьшает массу тела и увеличивает частоту появления добавочных ребер (Е. Tatraietal, 1982). Согласно И. В. Низяевой (1982), концентрация ацетона в воздухе 30 мг/м3 оказывает на крыс эмбриотоксическое действие.
Л. С. Сальникова и соавторы (1972) выявили увеличение эмбриональной смертности у крыс при воздействии на беременных самок диаметилформамида (ДМФ) в концентрации в 2,5 раза ниже ПДК. В ГДР проводилось нормирование содержания диметилформамида в воздухе рабочей зоны фабрики полиакрилнитрильного волокна. Поводом к изучению послужили наблюдения за работающими на фабрике женщинами. Кроме того, было известно, что формамид и монометилформамид обладали тератогенным действием (В. Шюттек, 1982).
Животных подвергали влиянию ДМФ в концентрации 400 ррпт (что составляет 1/10 от суточной ЛK50) с 10-го по 20-й дни беременности по 4 ч ежедневно. В результате обнаружено достоверное увеличение резорбции плодов и снижение плодовитости. Тератогенный эффект не выявлен. В. Шюттек (1972) считает, что это связано с отсутствием в ДМФ группы - CO = NH, ответственной за тератогенный эффект у формамида, этилуретана и др. Эпидемиологические наблюдения подтвердили наличие эмбриотоксического эффекта у работниц, подвергавшихся его воздействию в производственных условиях.
Установлены эмбриотоксические и тератогенные свойства некоторых металлов, используемых в синтезе пластмасс. Аномалии развития наблюдаются только при воздействии высоких доз хрома (III), причем неясно, является ли это результатом действия на плод или материнский организм. На хомячках обнаружено тератогенное и эмбриотоксическое действие хрома (VI; IARC monographs, 1980).
Добавление 0,4 % цинка в рацион беременных животных приводит к уменьшению массы плодов и снижению активности цитохромоксидазы печени. Имплантация цинка до спаривания и во время беременности вызывает уменьшение мест имплантации у кроликов (I. Zipper и соавт., 1964). При внутрижелудочном введении вещества в дозах 5 мг/кг (6 мес) и 100 мг/кг (1 мес). Р. В. Меркурьева и соавторы (1979) отмечали эмбриотоксический эффект. В. Г. Надеенко и соавторы (1980) обнаружили эмбриотоксическое действие кобальта и меди, вводимых крысам с питьевой водой в концентрации 1 мг/л. Согласно данным G. L. Kennedy и соавторов (1975), 714 мг/кг свинца прерывает беременность, задерживает развитие выживших эмбрионов крыс. Аномалии развития при этом не обнаружены. Введение хомячкам различных солей свинца в дозе 50 мг/кг на 8-й день беременности приводит в большинстве случаев к возникновению уродств у потомства (V. Н. Ferm, S. I. Carpenter, 1967). По данным Н. A. Schroeder, М. Mitchener (1971), аномалии развития наблюдаются при содержании в питьевой воде даже 25 мг/л вещества.
Внутрибрюшинное введение 2,5 мг/кг кадмия с 7 по 21-й день беременности уменьшает массу эмбрионов, вызывает у них появление уродств и некротических изменений (G. Krause-Fabricius,. 1976, 1977). Подкожное введение алюминия замедляет прирост массы тела матерей-крольчих и их потомства. У последних нарушаются поведенческие реакции (R. A. Yokel, 1985).
Некоторые компоненты резин способны оказывать вредное действие на эмбриональное развитие. Каптакс (меркаптобензотиазол) при введении на 8-й или 10-й день беременности уменьшает число живых плодов (Д. И. Вайтекунене, К. Г. Санатина, 1969). Эмбриотоксическим и тератогенным действием обладает алкофен МБ (установлено на крысах и гвинейских свинках); 1 мг/кг неозона Д не влияет на развитие беременности. Согласно Л. В. Марцонь и Р. А. Рязановой (1977), его введение приводит к снижению способности к оплодотворению, разрушению плода и стерильности. У новорожденных крысят наблюдаются искривление хвоста и задержка роста. Изменение сроков беременности может вызывать цимат.
Неоднократно подтверждена способность фталатных пластификаторов вызывать у млекопитающих тератогенный и эмбриотоксический эффект. При нанесении на кожу 1,25 г/кг диметилфталата С. Е. Глейберман и соавторы (1975) наблюдали резорбцию эмбрионов и гибель новорожденных крыс. A. R. Singh и соавторы (1972) обнаружили вредное влияние диэтилфталата и ди(2-метоксиэтил)-фталата на развитие беременности у животных. Выраженным тератогенным действием на куриных эмбрионах обладает ди(2-бутоксиэтил)фталат (S. Haberman и соавт., 1968). Дибутилфталат и диоктилфталат в больших дозах нарушают развитие эмбрионов, вызывают появление уродств. Т. М. Зинченко (1980) отмечала эти эффекты при введении ДБФ и ДОФ в дозах 20 и 200 мг/кг.
Эмбриотоксическое и тератогенное действие оловоорганических стабилизаторов ПВХ - диизооктилтиогликолята дибутилолова описано В. О. Шефтелем и Л. В. Марцонь (1976), а дибензилоло-BO-S1S"-бис (изооктилмеркаптоацетата; Н. Mazur, 1971).
Слабое эмбриотоксическое действие присуще нафталину (пороговая доза - 0,75 мг/кг; М. R. Plasterer и соавт., 1985). Снижение фертильности и тератогенный эффект вызывает этиленгликоль (G. С. Lamb и соавт., 1985). Эмбриотоксический эффект ионола (50 и 500 мг/кг) обнаружен на белых крысах, а тератогенное действие - на мышах (A. Gori, 1983).
При нанесении на кожу гвинейских свинок тератогенными свойствами обладают также такие компоненты ПМ, как о-фенилендиамин (D. A. Karnofsky, С. R. Lacon, 1962), триэтилентетрамин (V. A. Wayton, 1978), гидразин (R. Stoll и соавт., 1967). Эмбриональное развитие животных нарушают трихлорбутадиен (М. С. Гижларян и соавт., 1980), пиперидин и полиэтиленполиамин (В. И. Антонова и соавт., 1977). Однако В. О. Шефтель и соавторы (1976) такого действия ПЭПА не обнаруживали. Диметилацтамид эмбриотоксическую активность проявляет при введении белым крысам в дозе 20 мг/кг, а доза 0,02 мг/кг является пороговой (М. В. Богданов и соавт., 1980).
При изучении ряда поверхностно-активных соединений на мышах, крысах и кроликах установлен выраженный эмбриотоксический эффект, а в некоторых случаях - тератогенный (С. A. Palmer, 1975).

В данной работе приведены материалы по изучению эмбриотоксического действия антибактериального препарата «Доксициклин-комплекс», в состав которого входят: доксициклина гиклат – 100 мг/мл и бромгексина гидрохлорид – 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза – 100 мг/мл и солюфор – до 1 мл. Исследования проводили на 2 группах нелинейных виргинных крыс (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230–250 г. Первая группа животных (контроль) получала растворитель, содержащий солюфор и вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу из расчёта 100 мг/кг массы тела, вторая группа (опыт) получала препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 100 мг/кг массы тела животного (10 мг/кг по действующему веществу – доксициклина гиклат). Расчёт показателей эмбриотоксического эффекта проводили согласно методическим рекомендациям Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005). На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития. На основании полученных данных установлено, что исследуемый препарат «Доксициклин-комплекс» обладает эмбриотоксическими свойствами и оказывает отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности.

бромгексин

эмбриотоксичность

антибиотические средства

доксициклина гиклат

1. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Лактулоза в терапии заболеваний органов пищеварения // Российский гастроэнтерологический журнал. – 2000. – № 2.

2. Домницкий И.Ю. Случай аспергиллеза у голубя // Ветеринарная практика. – 2007. –№ 2(37). – С. 71-72.

3. Енгашев С.В., Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Терапевтическая эффективность препарата «Доксициклин комплекс» при болезнях органов пищеварения у молодняка свиней // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 24-31.

4. Никулин И.А., Шумилин Ю.А. Применение пуриветина для лечения гепатоза новорожденных телят // Ветеринарный врач. – 2007. – № 1. – С. 37-39.

5. Ратных О.А., Никулин И.А., Беляев В.И. Эмбриотоксическое и тератогенное действие нового гуминового препарата энерген-аква // Вестник Воронежского государственного аграрного университета. – 2012. – № 1. – С. 94-95.

6. Сазыкина К.И. Применение комплексного антибиотического препарата «Доксициклин-комплекс» при лечении респираторных заболеваний смешанной бактериальной этиологии // Международный научно-исследовательский журнал. – 2014. –№ 1-4 (20). – С. 78-80.

7. Сазыкина К.И., Енгашев С.В., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Конструирование комплексного антибактериального препарата на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 83-88.

8. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. – 1999. – V. 14. – P. 452-467.

9. Matsuda Y., Hobo S., Naito H. Transferability of Cephalothin to the Alveolar Cavity in Thoroughbreds // J. Vet. Med. Sci. – 1999. – 61 (3). – P. 209-212.

10. Tenover F.C. Глобальная проблема антимикробной резистентности // Русский медицинский журнал. – 1996. – Т.3, № 4. – С. 217-219.

Введение

Первостепенное внимание научного сообщества уделяется поиску новых противомикробных средств или их комбинаций, обладающих комплексным профилактическим и терапевтическим потенциалом, позволяющим снизить риск возникновения побочных эффектов и осуществить полноценную терапию . Особое значение при этом придается снижению токсичности препаратов и повышению их биодоступности .

Известно, что практически все антибактериальные препараты обладают эмбриотоксическим действием, соответственно, экспериментальное изучение отдаленных последствий воздействия на организм химических веществ является существенным разделом токсиколого-гигиенической оценки лекарственных препаратов . В комплексе биологических эффектов, относящихся к отдаленным последствиям воздействия химических факторов, важное значение имеет изучение влияния химических соединений в пренатальный период развития организма. В настоящее время накоплены многочисленные данные о возможном влиянии химических веществ на процессы эмбриогенеза .

Выявление реальной и потенциальной опасности вредного действия химических веществ на плод в условиях эксперимента на лабораторных животных требует унифицированных методических подходов для выбора тест-объектов, испытуемых доз, продолжительности опыта и количественной оценки результатов. Общепринятое понятие - эмбриотоксичность подразумевает потенциальную возможность какого-либо вещества оказывать отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности, т.е. в период между зачатием и образованием эмбриона .

Учитывая широкое, а не редко и бесконтрольное применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия в животноводстве и птицеводстве , необходимо особое внимание уделять изучению фармако-токсикологических свойств разрабатываемых химиотерапевтических препаратов, в том числе определению эмбриотоксических свойств .

Цель исследования. Провести экспериментальное изучение эмбриотоксического действия новой лекарственной формы разработанного препарата «Доксициклин-комплекс» на лабораторных животных.

Материалы и методы исследований

Исследуемый объект - комбинированный антибактериальный препарат, представляющий собой сочетание следующих компонентов: доксициклина гиклат - 100 мг/мл, бромгексина гидрохлорид - 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза - 100 мг/мл и солюфор (поливинилпирролидон).

Исследования проводились в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985), «Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов» (Киев, 1988), методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005) и приказа МЗ РФ №267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». Эксперименты проводили на беспородных белых половозрелых виргинных (неоплодотворенных) самках крыс массой 230-260 г.

Животных содержали в виварии согласно санитарным правилам и на стандартном рационе в соответствии с приказом МЗ СССР № 1045-73 от 06.04.73 г.; правилами лабораторной практики и приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.83 г. Животные находились в виварии при стандартном освещении (12 ч свет/12 ч темнота) при температуре воздуха 20 °С и относительной влажности 70 %. Работу с животными проводили в соответствии с приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. и правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей.

Эмбриотоксические свойства доксициклина изучали в дозе 10 мг/кг (терапевтическая доза).

Интактные половозрелые самцы массой 280-350 г., случённые с самками для индукции беременности, после подтверждения наступления беременности из эксперимента были исключены. Перед постановкой эксперимента у каждой самки брались вагинальные смывы. Животное считалось беременным, если в смывах при микроскопических исследованиях обнаруживались сперматозоиды (этот день считают первым днём беременности). Изучение безопасности «Доксициклин-комплекс» в антенатальном периоде проводили на нелинейных виргинных крысах 2-х групп (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230-260 г. Животным вводили следующие исследуемые вещества: I группа (контроль) - солюфор (растворитель), содержащий вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу - в адекватных объемах (исходя из объемов препарата, вводимого опытной группе животных или 100 мг/кг массы тела);

II группа (опыт) - препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 10 мг/кг массы тела животного по действующему веществу (Доксициклина гиклат).

Препараты вводили животным при помощи желудочного зонда один раз в сутки в одно и то же время с 1 по 19 дни беременности. На 20 день беременности под эфирным наркозом производили эвтаназию крыс и их вскрытие. На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития.

После наружного осмотра и морфометрии плоды каждого помета фиксировали в 96° этаноле и использовали для изучения состояния скелета по методике Доусона. Окрашивание скелета ализарином (методика Доусона, модифицированная в отделе эмбриологии НИИЭМ АМН СССР). Окрашивание окостеневших участков скелета плодов производили погружением плодов в слабый раствор ализарина красного. Затем плоды изучали, учитывали аномалии скелета, количество точек окостенения в различных костных образованиях. Данные, полученные при вскрытии каждого животного, протоколировали.

Результаты исследования и их обсуждение. Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс» не выявила достоверных изменений предимплантационной гибели эмбрионов, которая составила 6 % в опытной и 5 % в контрольной группе, что указывает на однородность групп животных. Вместе с этим отмечаются достоверные изменения при исследовании постимплантационной гибели плодов, которая в опытной группе составила 15,7 %, что значительно выше по сравнению с 7,14 % в контрольной группе животных (табл. 1). Данные изменения свидетельствуют о высокой эмбриотоксичности препарата.

Таблица 1 . Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс»

	Опытная группа			Контрольная группа
	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов















Среднее на одно животное
Всего

Внешний осмотр плодов во время вскрытия самок опытной группы, получавшей «Доксициклин-комплекс» в терапевтической дозе, выявил патологии плодов. Наблюдали возникновение разнообразных уродств у 47,4 % плодов. Среди аномалий развития чаще всего наблюдались расщепление верхнего неба, гипоплазия нижней челюсти, гипоплазия и синдактилия конечностей. В контрольной группе данных патологии плодов не обнаружено. Кроме того, у 47,4 % плодов, которым орально вводили «Доксициклин-комплекс», были обнаружены подкожные кровоизлияния, геморрагии в оболочке мозга, скопление крови в серозных полостях (табл. 2).

Таблица 2. Исследование эмбриотоксического действия препарата «Доксициклин-комплекс» на белых крысах при оральном введении

Показатели
Показатели	контроль
Количество беременных самок
Количество желтых тел
Количество мест имплантации
Количество живых плодов
Количество мертвых плодов
Предимплантационная гибель, %
Постимплантационная гибель, % Масса плода, г
Краниокаудальный размер, мм
Внешний осмотр плодов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития:	всего осмотрено 182 плод с внешними аномалиями плодов не обнаружено
Состояние костной системы: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %
Состояние внутренних органов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %

Заключение

Комбинированный антибактериальный препарат на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина обладает эмбриотоксическими свойствами, что подтверждает постимплантационная гибель плодов (15,7 %) и возникновение уродств у 47,4 % плодов опытной группы. По результатам исследований следует исключить «Доксициклин-комплекс» из числа антибиотиков, назначаемых животным во время беременности и вязки.

Рецензенты:

Калюжный И.И., д.вет.н., профессор кафедры «Терапия, акушерство и фармакология» ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Домницкий И.Ю., д.вет.н., профессор кафедры "Морфология, патология животных и биология" ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Библиографическая ссылка

Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Ларионов С.В., Козлов С.В. ИЗУЧЕНИЕ ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА «ДОКСИЦИКЛИН – КОМПЛЕКС» // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=13302 (дата обращения: 01.02.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Диоксин – это ядовитое вещество, обладающее сильным иммунодепрессантным, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Риск заражения есть даже при осуществлении обычных бытовых процессов – кипячении водопроводной воды, стирке белья и употреблении блюд из жирного мяса.

Попадая с водой, пищей или воздухом в организм человека, яд вызывает серьезные нарушения процессов обмена, деления клеток, работы иммунной и эндокринной систем. Он стимулирует развитие злокачественных опухолей, пагубно воздействует на репродуктивную сферу у мужчин и женщин, поражает эмбрионы и становится причиной уродств и недоразвитости новорожденных.

Что такое диоксин?

Диоксины – группа сложных соединений, относящихся к хлористым производным органической химии. Это экотоксикант – вещество, образующееся исключительно в результате деятельности человека и противоестественное для окружающей среды. Относится к группе ксенобиотиков и является синтетическим кумулятивным ядом – накапливается в жировых клетках организма и очень медленно выводится. Период полураспада – от 7 до 11 лет.

Скопление яда в организме крайне отрицательно влияет на здоровье и приводит к тяжелейшим заболеваниям – раку, мутациям эмбрионов, хлоракне, поражениям печени, «химическому СПИДу».

Доза яда, вызывающая летальный исход, в тысячи раз меньше летальной дозы некоторых отравляющих веществ, применяемых в условиях боевых действий – например, зарина, зомана, табуна.

Образование и механизм токсического действия

Диоксины выделяются в результате взаимодействия хлористых соединений с органическими при высоких температурах. Чаще всего подобное происходит в промышленности – яды появляются в отходах и сточных водах предприятий металлургической, целлюлозно-бумажной, химической отрасли.

Известным примером глобального выброса диоксинов стала техногенная катастрофа в 1976 году в итальянском городе Севезо, на одном из химических предприятий которого произошел выброс облака яда в окружающую среду. В результате много лет после катастрофы в близлежащих городах рождались дети с болезнями и мутациями, а число патологий и смертность увеличились в разы.

Хлорфенольные пестициды часто используют для обработки растений от вредителей, а также для дефолиации. Если загорится лес, обработанный такими гербицидами, в атмосфере значительно увеличится концентрация диоксинов. Примером является дефолиация лесов во время Вьетнамской войны, когда после применения смеси синтетического происхождения Agent Orange пострадало целое поколение вьетнамцев.

Кроме того, по всему миру до сих пор существует много несанкционированных свалок. При сжигании техногенного мусора в воздух попадает большое количество отравляющих веществ.

Образуются ли диоксины при кипячении воды?

При кипячении чистой природной воды количество образующихся ядовитых веществ ничтожно мало. Оно гораздо выше при использовании воды из-под крана, содержание хлора в которой достаточно велико. Образование диоксинов при ее кипячении влечет за собой плохое самочувствие, слабость, снижение иммунитета.

Пути проникновения в организм

Диоксин поступает в организм человека с воздухом, водой и пищей, практически не имея преград. При вынашивании ребенка он попадает с плацентарной жидкостью. Значительное превышение уровня опасного соединения обнаруживается в воздухе городов и поселков, окружающих промышленные предприятия и находящихся на крупных автострадах. Лучшая среда для оседания этого вещества – жировые клетки.

Самые распространенные источники токсина среди пищевых продуктов:

жирное мясо (свинина, баранина и др.);
куриные яйца;
жирная рыба (сельдь, сом и т. д.);
молоко и молочные продукты;
листовые растения.

Кроме того, при стирке хлорсодержащие средства контактируют с органическими соединениями на одежде, вследствие чего образуются яды.

У вещества нет запаха и вкуса, оно прозрачно, поэтому очень сложно понять, что произошло отравление.

Признаки интоксикации

В повседневной жизни, при отсутствии техногенных катастроф, диоксины накапливаются в человеческом организме долгие годы. При отравлении ими, носящем хронический характер, наблюдаются:

Появление хлоракне – специфических воспалений кожных покровов.
Нарушение работы эндокринной и нервной систем.
Поражение покровов тканей и оболочек внутренних органов.

При значительном количестве отравляющего вещества появляются симптомы острой интоксикации:

В течение первых 2-4 дней – слабость, головокружение и легкая тошнота.
Покраснение и зуд кожи, возникновение рубцов в массовом порядке, хлоракне, пигментные пятна на веках и за ушами.
Постоянная головная боль, ухудшение зрения.
Снижение аппетита и, как следствие, потеря до трети массы тела.
Сильная раздражительность, сонливость.
Кашель, одышка, отхождение мокроты.
Замедление регенеративных процессов кожных покровов: появившиеся раны на коже практически не заживают.
Сильная отечность лица.

Если рассматривать каждый из симптомов в отдельности, легко можно перепутать отравление диоксинами с другими заболеваниями. Для установления правильной клинической картины необходимо обращать внимание на все признаки в совокупности.

Медицинская помощь при отравлении

Важно! Специфического антидота к диоксинам не существует.

Одна из особенностей отравления диоксинами – неуникальность симптомов. В домашних условиях сложно определить, что причиной плохого самочувствия являются именно эти вещества. Поэтому прежде всего необходимо немедленно отвезти пострадавшего в стационар для сдачи анализов.

Последствия воздействия диоксина на организм

Отравляющее вещество не только самостоятельно вмешивается в нормальную работу клеток, повреждая их ферменты, но и усиливает действие прочих токсинов – нитратов, хлорфенолов, и ртути. Организм становится более восприимчивым к воздействиям ионизирующей радиации.

Основные последствия интоксикации:

Снижение иммунитета из-за нарушения деления клеток, вплоть до «химического СПИДа».
Развитие злокачественных опухолей.
Сбои в работе эндокринной системы, расстройство процессов обмена.
Увеличение риска бесплодия либо появления детей с серьезными проблемами развития и даже мутациями.

Профилактика отравлений

Появление диоксинов связано с повсеместным загрязнением окружающей среды. Особенно опасны массовые сжигания пластмасс и загрязнение воды отходами предприятий. Избежать контакта с ядами невозможно, но можно снизить риск их поступления в организм.

Профилактические меры:

Продукты растительного и животного происхождения желательно выбирать из ассортимента фермерских предприятий, расположенных в экологически чистых районах.
Отказаться от приобретения продуктов питания импортного происхождения из-за большого количества нитратов и консервантов.
Снизить употребление жирной пищи (свинины, сельди и т.п.).
В домашних условиях не использовать для питья хлорированную воду.
Избегать выбора места жительства рядом с заводами или фабриками, а также вблизи полигонов бытовых отходов.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».

Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20-30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.

Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24-48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.

К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.

Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:

побочные (негативные) реакции;
серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
непредсказуемые нежелательные реакции;
серьезные непредвиденные нежелательные реакции.

Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими , как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.

Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.

Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.

Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в ~ 25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.

Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.

Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.

Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3-5 лекарств. Использование 3-5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16-20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.

Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка - при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.

Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро-, нефро-, гепато-, гемато- или кардиотоксический эффект и т.д.

При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.

Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.

Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.

Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков , т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.

При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.

Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно-кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков . Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.

Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1-2 неделю беременности) и образования плаценты (3-6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.

Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.

Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).

Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.